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    研究发现氨基酸感应蛋白ATF4调控炎症性肠病新功能和作用机制

    文章来源:上海营养与健康研究所   发布时间:2019-03-22  【字号:     】  

      319日,国际学术期刊Gastroenterology 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所郭非凡研究组和同济大学附属第十人民医院教授刘占举研究组的最新合作研究成果“ATF4 Deficiency Promotes Intestinal Inflammation in Mice by Reducing Uptake of Glutamine and Expression of Antimicrobial Peptides”。该研究发现激活转?#23478;?#23376;4activating transcription factor 4, ATF4)通过结合启动子上氨基酸应答元件(AARE)直接转?#25216;?#27963;谷氨酰胺(Gln)转运体基因SLC1A5表达,进而调控肠道上皮细胞中Gln水平,从而维持潘氏细胞?#32622;?#25239;微生物肽的功能,揭示了氨基酸感应蛋白ATF4在维持肠道潘氏细胞?#32622;?#21644;调控肠道炎症的新功能。

      炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD),包括克?#25237;?#30142;病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC),是世界范围内发病?#39318;?#39640;的胃肠?#20848;?#30149;之一。目?#25353;?#37327;研究发现,炎症应答、氧化应激、固有和适应性免疫、微生物防御和自噬等生物学和生理学过程均是IBD发病的重要因素,迄今也鉴定了约200多个IBD易感基因,但其发病的具体机制仍不清楚。潘氏细胞(Paneth cell)是一类特殊的、定位在小肠隐窝基底部的一类功能性细胞,它能够通过?#32622;?#25239;微生物?#27169;?#22914;a-防御素,参与机体的固有免疫,其功能失调是诱发IBD的重要因素之一。有研究报道,氨基酸水平与潘氏细胞?#32622;?#25239;微生物肽密切相关,而一些与氨基酸稳态相关基因表达异常可能会提高IBD发病的易感性。郭非?#37096;?#39064;组长期?#37038;?#27688;基酸感应机制研究,前期发现氨基酸感应蛋白ATF4参与了中枢和肝脏调控糖脂代谢的重要功能,但其在IBD中的作用还不清楚。 

      在郭非?#30149;?#21016;占举共同指导下,郭非?#37096;?#39064;组助理研究员胡小明等近日发现氨基酸感应蛋白ATF4IBD发病过程中具有重要调控作用。在这项研究中,首先采集了IBD活动期病人(21CD22UC)和健康人(31例)肠道粘膜组织样本,?#30452;?#21033;用qRT-PCRWestern blotIHC?#30830;?#27861;检测发现ATF4表达在IBD病人肠粘膜中显著下调;同时也发现DSS诱发的实验性小鼠结肠炎肠上皮细胞中ATF4表达也显著下降,说明肠上皮细胞(intestinal epithelial cell, IECATF4表达与IBD发病密切相关。进一步,构建了IEC特异敲除Atf4小鼠,发现该小鼠具有自发性的小肠结肠炎和DSS诱导结肠炎的易感性。进一步发现IEC敲除Atf4显著降低了肠道Gln水平和潘氏细胞抗微生物肽表达,而?#20197;?#25104;肠道菌?#20309;?#20081;。?#30452;?#23545;Atf4肠道敲除小鼠补充重组抗微生物肽蛋白DEFA1和氨基酸Gln则显著?#32435;?#20102;小鼠肠炎发生。体内和体外研究均表明ATF4可以调控Gln转运体蛋白SLC1A5的表达,且通过启动子活性试验发现ATF4可以直接结?#31995;?/span>SLC1A5启动子上的氨基酸应答元件激活转录。细胞水平研究发现,过表达SLC1A5显著提高了肠细胞内Gln水平和抗微生物肽表达,同时抑制了敲低Atf4导致的炎症因子表达。最后人群样本验证发现,SLC1A5在活动期IBD病人肠粘膜中表达显著下调,且与ATF4表达?#25910;?#30456;关。这些结果揭示了ATF4通过直接调控SLC1A5的表达,从而影响肠细胞Gln水平和抗微生物肽的表达,进而调控IBD的新机制。ATF4可能成为治疗IBD的一个新的潜在靶点。

      该研究得?#25509;?#20859;与健?#37011;?#30740;究员陈雁、翟琦巍和应浩的支持和帮助。该项目得到国家自然科学基金委、上海市科委、中科院交叉创新团队、中科院“百人计划”、中科院青年促进会等的经费支持。

      助理研究员胡小明为论文第一作者,郭非凡和刘占举为共同通讯作者。

      论文链接

    图:ATF4通过SLC1A5调控潘氏细胞抗微生物肽表达和肠道炎症的作用与机制




    (责任编辑:?#24230;?#20248;)

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